НЕАЛКОХОЛНА МАСТНА ЧЕРНОДРОБНА БОЛЕСТ

Мария Атанасова, д.м.
Доцент в Клиника по гастроентерология
УМБАЛ „Св. Марина“ – Варна

Неалкохолната мастна чернодробна болест (НАМЧБ) е общо клинико-
морфологично понятие, което включва простата чернодробна стеатоза (ЧС) и неалкохолния стеатохепатит (НАСХ). Чернодробната стеатоза се характеризира с натрупване на триглицериди в черния дроб без абнормна алкохолна консумация. При НАСХ наред с чернодробната стеатоза има и възпаление и фиброза, изразени в различна степен. Въпреки, че патоморфологичните промени при НАМЧБ и НАСХ са много сходни с тези при алкохол-индуцираните чернодробни увреждания, етиологията им е твърде различна. Първичната НАМЧБ е чернодробна изява на метаболитния синдром, свързан с инсулинова резистентност и генетични дефекти в енергийния метаболизъм. В миналото се считаше, че НАМЧБ е бенигнено заболяване, но сега се знае, че тя е честа причина за чернодробна заболеваемост и смъртност.

Епидемиология
НАМЧБ е социално значимо заболяване. Тя е най-честата причина за абнормни чернодробни ензими. Точната статистика за честотата й се затруднява от факта, че НАМЧБ няма специфични симптоми и патогномонични диагностични тестове. По литературни данни в САЩ честотата на НАМЧБ е средно 20 % (между 11,5 % и 46 %). Честотата на НАСХ е значително по-ниска – 2 % – 3 % 4,20. Така те надвишават честотата на хроничния НСV-хепатит в САЩ, която е 1,8 % от общата популация.

Честият полиморфизъм на гена, кодиращ patatin – like phospholipasa 3 (PNPLA3) (синоним адипонутрин), свързан с НАСХ, е причина за неговата различна по тежест патоморфологична картина14.

НАМЧБ се среща по-често при мъжете от бялата раса. Статистически прогнози показват нарастване честотата на НАМЧБ успоредно с епидемичното нарастване на честотата на затлъстяването и на захарния диабет. Наблюдава се и тревожна тенденция на покачване на честотата на НАМЧБ сред децата, която по настоящем е около 3 % и достига до 26 – 50 % сред децата със затлъстяване.

Връзката на НАМЧБ с метаболитния синдром, затлъстяването, диабета и хиперлипидемията. Инсулиновата резистентност е най-важният рисков фактор за развитието на НАМЧБ. Тя е в основата на метаболитния синдром, което обяснява и връзката на НАМЧБ с този синдром. Метаболитният синдром се дефинира, като комбинация от 3 или повече от следните находки: (1). увеличена обиколка на талията > 80 см за жени и > 94 см за мъже; (2). хипертриглицеридемия; (3). хипертония; (4). повишени нива на кръвна захар на гладно; (5). ниски стойности на HDL-холестерол. Пациентите с метаболитен синдром са с 4 до 11 пъти повишен риск за развитие на НАМЧБ, а честотата на метаболитния синдром сред пациенти с НАМЧБ достига от 18% до 67 %, в зависимост от телесното тегло 12,16.

Тясна връзка съществува между НАМЧБ и затлъстяването. Честотата на затлъстяването при НАМЧБ варира от 30% до 100 %. При индекс на телесна маса (ИТМ) > от 30 рискът за развитие на НАМЧБ нараства четирикратно. Поради строгата асоциация с метаболитния синдром НАМЧБ се среща по-често при абдоминален тип натрупване на мастна тъкан, дори и при по-ниски стойности на ИТМ11.

Честотата на НАМЧБ е висока при ЗД тип 2 (50 %), а ЗД тип 2 се среща при 10% до 75 % от пациентите с НАМЧБ. Честотата на НАМЧБ нараства пропорционално на нивата на кръвната захар на гладно. Сигнификантна фиброза при НАСХ и цироза се намират при 20 % от болните със ЗД тип 218.

При пациенти с НАМЧБ честота на хиперлипидемия варира от 20% до 90 %. Във
връзка с метаболитния синдром, ниски нива на HDL-холестерола са честа находка при НАМЧБ18.

Патогенеза
Според съвременните схващания инсулиновата резистентност е първичният метаболитен дефект, водещ до НАМЧБ. Тя причинява „нахлуване“ на свободни мастни киселини в черния дроб. Те се освобождават от мастната тъкан, поради невъзможността на инсулина да подтисне действието на хормон-чувствителната липаза. Същевременно повишените, поради инсулиновата резистентност, инсулинови нива промотират непрекъснат синтез на триглицериди в черния дроб. Така хепатоцитите се натоварват с триглицериди и се развива макровезикуларна чернодробна стеатоза. Това състояние се обозначава като „първи удар“ (hit), според актуалната хипотеза за развитието на НАМЧБ и НАСХ. Според нея НАСХ се развива в резултат на „втори удар“ върху черния дроб, поради повишената ранимост на претоварените с триглицериди хепатоцити, спрямо различни други нокси. Такива са оксидативния стрес и специфични цитокини + липополизахариди. Свободните мастни киселини и хиперинсулинемията потенцират липидното окисление и освобождаването на свободни радикали, които директно увреждат хепатоцитите и освобождават некроинфламаторни медиатори. Персистиращото чернодробно увреждане води до активация на чернодробните стелатни клетки с резултат
– развитие на фиброза.

В експериментални за НАСХ животински модели, липополизахаридите, въведени
през порталната вена, се явяват мощни агонисти за продукция на тумор некрозис фактор алфа (TNFalpha), с последващо освобождаване на интерлевкини. Интересно е, че механизма на алкохолното чернодробно увреждане е сходен и морфологичните промени в черния дроб са подобни на тези при НАСХ. Комбинацията от оксидативен стрес и некроинфламаторни цитокини предизвиква подтискане на митохондриалната функция, електронния транспорт и активността на аденозин трифосфата. Хепатоцитите не могат да се справят с оксидативния стрес, който надвишава капацитета на вътрешната хепатоцитна антиоксидантна система за защита. Интрацелуларните свободни мастни киселини промотират „стрес“ в ендоплазматичния ретикулум, който води до нарастване на липидния синтез и апоптоза на хепатоцитите посредством c Jun N – tеrminal kinasa (JNK). Ексецивният оксидативен стрес предизвиква активиране на чернодробните стелатни клетки, с последващ резултат – повишено натрупване на екстрацелуларен матрикс, разрушаване на нормалните междуклетъчни връзки, както и на нормалния кръвоток в чернодробните синосуиди. Всички описани процеси компрометират нормалната чернодробна функция1,7.

Голяма част от пациентите с НАМЧБ, и по-малка от тези с НАСХ, успяват чрез
серия от молекулярни процеси да се „справят“ с описаните по-горе патологични
въздействия върху черния дроб и никога не развиват чернодробна фиброза.

Нови изследвания показват, че лептинът може да играе важна патогенетична роля за развитието и прогресирането на НАСХ. Лептинът е подобен на цитокините хормон, който е повишен при метаболитен синдром. Той се синтезира от адипоцитите, но също и от активираните чернодробни стелатни клетки и промотира фиброза в черния дроб.

Адипонектинът е хормон, произвеждан от оменталната мастна тъкан. Той стимулира използването на глюкозата и окислението на мастните киселини в черния дроб чрез активиране на аденозин монофосфат – протеин киназата (AMPK). Адипонектинът има позитивна корелация с инсулиновата сензитивност и негативна с интраабдоминалното мастно натрупване. Експресията на гена за адипонектин, както и неговата секреция са намалени при затлъстяване, при пациенти с инсулинова резистентност, ЗД тип 2 и други състояния свързани с метаболитния синдром. Нивата на адипонектин са по-ниски при пациенти с НАМЧБ и НАСХ в сравнение с рандомизирани по пол и възраст здрави контроли. Възможно е, ниските нива на експресия на адипонектин, да са предиспозиция за прогресия към НАСХ7.

Актуална е теорията за участие на чревната флора (микробиом) в появата на НАМЧБ. Промените в микробиома, могат да индуцират промени в интестиналния пермиабилитет, което води до липополизахаридемия, корелираща с прогресията на

НАСХ. Затлъстяването и диабетът индуцират инсулинова резистентност, адипоцитна пролиферация и промени в чревната флора. Нови доказателства има за корелацията между чревния микробиом, бактериалната транслокация и честотата на НАМЧБ. Увреждането на чревния микробиом в резултат на високомастна диета може да предизвика НАСХ или дори ХЦК. Промените в чревния микробиом водят до повишен интестинален пермиабилитет, сигнализира се за възпалителна реакция в порталното кръвообращение и черния дроб. Пациенти с морфологино потвърден НАСХ и НАМЧБ имат повишен чревен пермиабилитет с нарушени междуклетъчни връзки (tight junctions). Чревните бактерии подтсикат синтезата на Fiaf (fasting induced adipocyte factor), което води до повишена активност на липопроетеин липазата (LPL) и повишено натрупване на триглицериди в черния дроб. Чревната флора и периодонталния статус корелират с прогресията на НАМЧБ. Различни пробиотици, особено бутират произвеждащите, могат да контролират чревната флора и подобряват НАМЧБ23.

Понастоящем е идентифициран и ключовия ген за развитието на НАСХ – пататин-лайк фосфолипаза 3 (PNPLA3) вече се лансира теорията за множествени удари (hit) върху черния дроб, а генетичните особености корелират с прогресията на заболяването. Генният полиморфизъм на PNPLA3 е една от причините за диаференциация на заболяването към „обикновена“ стеатоза или към развитието на фиброза и НАСХ.

Клиника А. Симптоми и прояви
Най-общо НАМЧБ е безсимптомна. Най-често пациентите се представят с повишени аминотрансферази и се откриват при профилактични прегледи, или такива по друг повод. При някои пациенти може да има тежест или дискомфорт в дясното подребрие, а при физикален преглед да се установи хепатомегалия.

НАМЧБ е диагноза на изключване на други чернодробни заболявания. Необходимо е да се изследват маркери за вирусните хепатити В и С, да се уточни дозата на алкохолната консумация (2 стандартни питиета дневно за мъже или 140 г етанол/ седмично; 1 стандартно питие дневно за жени или 70 г етанол/седмично), да се потърсят белезите на метаболитния синдром, както и фамилна анамнеза за диабет, затлъстяване, чернодробно заболяване с неуточнена генеза.

Б. Лабораторни находки
Най-често се наблюдава умерено повишение на серумните аминотранферази (2 до 3 пъти над горната референтна граница). Съотношението АСАТ/АЛАТ е < 1 за разлика от алкохолните чернодробни заболявания. Задължително е изследването за други етиологични причини за повишени чернодробни ензими, като вирусен хепатит, автоимунен хепатит, медикаментозно увреждане, болест на Уилсън, хемохроматоза, алфа-1-антитрипсинов дефицит. Необходимо е изследване на холестерол, триглицериди, кръвна захар. Използваните по настоящем лабораторни тестове не могат да предскажат наличието на НАСХ, както и неговата степен на тежест17.

В. Образни диагностични методи
Абдоминалната ехография е най-достъпното, евтино и безопасно изследване с чувствителност 60 % – 90 % и специфичност 90 %. Изследването е затруднено при високостепенно затлъстяване, а чувствителността му е по-ниска при по-слабите степени на мастна инфилтрация на черния дроб.

Компютърната томография и магнитнорезонансното изследване на черния дроб са с по-висока чувствителност, достигаща до над 90 %, но са скъпи и не са повходящи за рутинната практика. Нито един от изброените образни методи не може да разгранчи НАСХ от обикновената стеатоза, нито да покаже степента на възпаление и фиброза в черния дроб5.

Г. Морфологично изследване
Ролята на чернодробната биопсия в диагностиката на НАСХ е двупосочна. От една страна тя показва морфологичнитите промени в черния дроб – едрокапчеста стеатоза, балонна дегенерация на хепатоцитите, гликогенизирани ядра, хиалинни телца на Малори, възпалително-клетъчна инфилтрация, некроза, степен на фиброза. Тук сериозен лимитиращ момент е т.нар. грешка на пробата (sempling error), която води до надценяване или подценяване на реалната морфологична чернодробна картина. От друга страна чрез биопсията единствено може да бъде разграничен НАСХ от чернодробната стеатоза и да се уточни прогнозата на заболяването, както и да се изключат коинцидентни заболявания. По настоящем чернодробната биопсия е единственото изследване, чрез което може да се разграничат НАСХ от чернодробна стеатоза. В бъдеще се очаква прогрес в областта на търсене и въвеждане на чувствителни и специфични сурогатни маркери за възпаление и фиброза, които да заменят извършването на чернодробна биопсия2,3.

Лечение
Въпреки прогреса в изследователската дейност и разбиранията относно патогенезата на НАМЧБ и НАСХ, по настоящем терапевтичните възможности са твърде огранчени. Те са основно в две посоки: повлияване на инсулиновата резистентност и намаляване на оксидативния стрес в черния дроб.

1. Редукция на телесното тегло
Бързото отслабване може да изостри НАСХ, поради което се препоръчва постепенно отслабване. То може да се реализира чрез промяна в начина на хранане и живот; с помощта на медикаменти за редукция на теглото; чрез бариатрична хирургия. Рандомизирани клинични проучвания показват, че намаляването на теглото с 9 % в рамките на 1 година води до статистически значимо подобрение на морфологичните промени в черния дроб при НАСХ, потвърдено чрез чернодробна биопсия. При пациенти със ЗД тип 2, 8 % редукция на теглото е била свързана с 26 % намаление на
чернодробната стеатоза при магнитно ядрено изследване15,19. Промяната в начина на хранене и живот се постига чрез изготвяне на индивидуален хранителен режим и повишена двигателна активност. Медикаментите използвани за редукция на тегло – орлистат и сибутрамин – имат редица странични ефекти, поради което прилагането им не се препоръчва. Бариатричната хирургия се препоръчва за пациенти с ексцесивно затлъстяване – ИТМ >40. Потенциални кандидати за нея могат да бъдат и такива с ИТМ > 35 и с придружаващи заболявания свързани със затлъстяването. Разрешаване на метаболитния синдром 1 година след бариатрична хирургия е установено в 96 % от пациентите13. Въпреки сравнителната безопасност на бариатричната хирургия (постоперативна смъртност от 0,5 % до 1,1 %), подборът на пациенти с НАМЧБ трябва да включва прецизна преценка на чернодробната функция, за предпазване от постоперативна чернодробна недостатъчност при болни с чернодробна цироза.

2. Медикаменти за повлияване на инсулиновата резистентност
Метформин – повлиява инсулиновата резистентност, подобрява периферното инсулиново действие, без риск от хипогликемия, така че се прилага и при пациенти с НАМЧБ и НАСХ без ЗД тип 2. Той променя инсулиновата резистентност чрез инхибиране на ефекта на TNFаlpha върху хепатоцитите. Медформин намалява липидната пероксидация и повлиява оксидативния стрес в черния дроб, води до редукция на телесното тегло. Необходимо е внимателно приложение, тъй като е противопоказан при болни със сърдечна и бъбречна недостатъчност, а при чернодробна цироза има риск от развитие на лактацидоза. Въпреки добрите резултати от метформин върху хистологичните промени в черния дроб при опитни животински модели, при хора ефектът не е напълно задоволителен. По-добри резултати се съобщават за тиазолидиндионите – розиглитазон и пиоглитазон21.  Те подобряват инсулиновата чувствителност чрез повишаване на адипонектиновата продукция от висцералната мастна тъкан. В голямо фаза-3 мултицентрично, рандомизирано, плацебо контролирано, двойно сляпо клинично проучване е оценяван ефекта на пиоглитазон, спрямо вит.Е и плацебо при пациенти с НАСХ, морфологично потвърден, без ЗД. Пиоглитазон е довел до редукция на чернодробната стеатоза и лобуларното възпаление, без обаче да бъде повлиян общия оценяващ скор (сборна оценка от показателите – стеатоза, лобуларно възпаление, балонна хепатоцитна дегенерация и фиброза). Странични ефекти от пиоглитазон са били задръжката на течности, покачване на теглото и повишена честота на костни фрактури при възрастни жени22.

AdipoRon е адипонектин рецепторен агонист, който се счита за нов кандидат за
лечение на ЗД тип 2. Той сигнификантно намалява нивото на кръвната захар и инсулина при ОГТТ. Намаляват също и нивата на триглицеридите и свободните мастни киселини в черния дроб. Понижава се оксидативния стрес, експресията на инфламаторни цитокини и е основателно да се мисли, че препаратът ще бъде ефективен при НАСХ23.

3. Медикаменти, повлияващи оксидативния стрес
Вит. Е във високи дози (800 мЕ/дневно) значително повлиява стеатозата и лобуларното възпаление, спрямо плацебо, без да влияе на чернодробната фиброза
(проучване PIVENS)9,21,22. Спорен е въпросът за високата доза на вит.Е с оглед сърдечно-съдовия риск. Самостоятелното приложение на урзодезоксихолева киселина не е достатъчно ефективно, но комбинирането й с вит.Е показва обещаващи резултати при третирането на НАСХ. S-аденозил метионинът също е показал надеждни резултати, но са необходими още големи рандомизирани проучвания за подкрепа на тези данни. Други обещаващи препарати за лечение на НАСХ са: пентоксифилин, омега-3 ненаситени мастни киселини, ангиотензинрецепторни блокери и др.22

Възлагат се надежди и на третирането с обетихолева киселина (OCA). Тя е дериват на хенодезоксихолевата киселина и агонист на фарнезоид-х рецепторите. Активирането на последните, ограничава натрупването на жлъчни киселини в черния дроб, има детоксикиращ ефект. OCA може да се прилага самостоятелно или в комбинация с урзодезоксихолева киселина23.

4.Пробиотици
Пробиотиците, особено битират произвеждащите, понижават чернодробното съдържание на триглицериди, индуцират антиоксидантните ензими и могат да
превентират прогресията на НАСХ до ХЦК23.

5. Медикаменти, повлияващи дислипидемията
Тясна връзка между НАМЧБ и дислипидемията е довела до ред пилотни проучвания за ефекта на антилипемични медикаменти върху НАМЧБ. Въпреки, че се наблюдава подобрение и дори нормализиране на чернодробните ензими от приложението на статини и фибрати, липсват достатъчно морфологични изследвания за доказване на позитивния им ефект при НАМЧБ. С оглед обаче на сърдечно-съдовия риск при хипер- и дислипидемия, те могат без риск от хепатотоксичност да се прилагат при болни с НАМЧБ8.

Естествен ход и прогноза на НАМЧБ
Естественото развитие на НАМЧБ е в зависимост от морфологичните промени в черния дроб. Наличието само на стеатоза без некроинфламаторни промени е показател за доброкачествен ход на болестта, без прогресия до цироза. Обратно, наличието на стеатохепатит и фиброза са прогностични маркери за развитие на чернодробна цироза. Приблизително 20 % от пациентите с НАМЧБ развиват цироза. Важни рискови фактори са: възраст > 45 години, затлъстяване (ИТМ > 30 кг/кв.м), ЗД и хипертония. Отделно от тях генетичните различия между индивидите и условията на околната среда определят фенотипа на болестта и повлияват развитието й10.

В миналото преди обособяването на НАМЧБ като самостоятелна нозологична единица, цирозите, развили се в следствие на нея, бяха обявявани за криптогенни. Днес се знае, че 65 % – 75 % от криптогенните цирози са в резултат на прогресия на НАСХ. Неалкохолен стеатохепатит може да се развие дори след трансплантация за криптогенна чернодробна цироза6.

Хепатоцелуларният карцином може да бъде потенцално усложнения на НАМЧБ,
прогресилара до НАСХ и цироза. Рискът за канцерогенеза е по-висок при пациенти със ЗД, което показва че хроничната хиперинсулинемия представлява канцерогенен стимул. Около 40 % от пациентите с чернодробна цироза, развила се от НАСХ, умират от чернодробни усложнения или достигат до чернодробна трансплантация. Приблизително 10 % от всички трансплантации са при цироза вследствие на НАСХ. Преживяемостта на пациентите с НАМЧБ е по-ограничена в сравнения с общата популация.

СВЪРЖЕТЕ СЕ С НАС ЗА ПРОФЕСИОНАЛНА КОНСУЛТАЦИЯ И ЛЕЧЕНИЕ.

тел. 052/608 313
моб. 0877 868 864